Pochodził z małego morawskiego miasta Ivančice. Mieszkał w Wiedniu, Monachium, Paryżu i Nowym Jorku. Doświadczył okresów ubóstwa i zamożności. Usłyszał, że malarstwo nie jest dla niego – i został malarzem znanym na całym świecie.
Urodził się w 1860 roku w Ivančicach i podobnie jak pięcioro rodzeństwa otrzymał imię zaczynające się na literę A. Alfons już w wieku przedszkolnym lubił rysować (lewą ręką, później był praworęczny). Podczas pobierania nauki w Brnie ujawnił się jego niesforny charakter – musiał powtarzać drugą i trzecią klasę gimnazjum, aż został definitywnie wyrzucony.
Po powrocie do Ivančic pracował jako pisarz sądowy. Twórczo realizował się w stowarzyszeniach patriotycznych, a także malując dekoracje dla teatru amatorskiego. Nie dostał się do praskiej Akademii, a z sądu go w końcu wyrzucono (gdy któregoś razu zamiast sporządzania zapisu rysował oskarżonych). W 1879 roku wyjechał do Wiednia z ogłoszenia jako malarz dekoracji scenicznych. Kilka lat później wiedeńską scenę teatralną zniszczył tragiczny pożar z setkami ofiar wśród widzów. Mucha został ponownie zwolniony.
Wyjechał do Mikulova, gdzie tworzył plakaty, zawiadomienia, zaproszenia… dopóki nie przyszło zamówienie od hrabiego Khuen-Belasiego. Mucha udekorował freskami jadalnię hrušovanskiego pałacu Emmahof, a następnie namalował freski w rodzinnym zamku brata hrabiego w Tyrolu. Zrobił to tak pięknie, że hrabia został jego mecenasem. Mucha wyjeżdża na studia malarskie do Monachium, a następnie do Paryża.
Spotykał się z wieloma znanymi postaciami. Kiedy na przykład Paul Gauguin wrócił z wymarzonego pobytu na Tahiti bez grosza przy duszy, to właśnie Mucha zapewnił mu schronienie. (Wkrótce po tym Mucha zaraził się tyfusem i o mały włos uniknął śmierci).
Mucha doczekał się uznania, otworzył własne Cours Mucha i zaczął nauczać w prestiżowej akademii Carmen. Zasadniczy zwrot w jego karierze nastąpił pod koniec 1894 roku. Diwa teatralna Sarah Bernhardt pilnie potrzebowała plakatu do nowej sztuki Gismonda. Praktycznie w ciągu jednej nocy Mucha stał się malarską star. Sarah była zachwycona, ponieważ czeski malarz namalował plakat całkowicie odmienny od ówczesnych zwyczajów.
Stworzył imponujące dzieło wizualne. Takiego plakatu nie sposób było nie zauważyć! Ludzie byli zafascynowani… Mucha stworzył nowy wzorzec sztuki użytkowej – od plakatów, przez biżuterię i meble, po opakowania cukierków dla firmy Nestlé. Dla słynnej aktorki Mucha zaprojektował kolejne plakaty, kostiumy, a nawet fryzury. Francuzi go uwielbiali. Do tego nawinęła się paryska wystawa światowa 1900, której przyświecał duch secesji. Muchy nie mogło zabraknąć! Na zlecenie wiedeńskiego rządu zrealizował pawilon Bośni i Hercegowiny. Wystawa trwała 7 miesięcy, a pawilon Muchy był jednym z najczęściej odwiedzanych.
Żeby nie zapomnieć – w 1903 roku Mucha poznał swoją przyszłą żonę, Marię, wówczas studentkę malarstwa, która pobierała u niego prywatne lekcje. Kilka kolejnych lat Alfons Mucha spędził między Europą a Nowym Jorkiem (w 1906 roku ożenił się z Marią i postanowili zamieszkać w Stanach, gdzie m.in. wykładał w Instytucie Sztuki).
W USA Mucha pozyskał bogatego mecenasa, dzięki któremu mógł zrealizować swoje marzenie – namalować spektakularny cykl wielkoformatowych obrazów poświęconych historii narodów słowiańskich od czasów prehistorycznych po współczesność. W 1910 roku wrócił na stałe do Czech i po 18 latach dzieło rzeczywiście dokończył. Nazwał je EPOPEJA SŁOWIAŃSKA.
Po I wojnie światowej Mucha zaprojektował serię pierwszych czechosłowackich znaczków pocztowych, banknotów, godło państwowe, a nawet mundury policyjne. Kiedy w 1939 roku do Czechosłowacji wtargnęli naziści, Mucha był jedną z pierwszych osób aresztowanych przez gestapo i poddanych przesłuchaniu. Kilka miesięcy później zmarł w wyniku powikłań po zapaleniu płuc. Niemcy naturalnie zabronili pogrzebu państwowego czeskiego patrioty – mimo to na Wyszehrad przyszły go pożegnać ogromne rzesze ludzi. A jego twórczość nadal żyje!